Tổng hợp bất đối xứng (Asynmetric Synthesis)

[Zero]

Em chỉ mới tập tọe bước vào lĩnh vực rất tuyệt vời này, mong các đàn anh những ai đã có kinh nghiệm vui lòng chỉ giáo cho. Chân thành cảm ơn

1. Mở đầu:
Khi tổng hợp các hợp chất hữu cơ có đụng đến các trung tâm bất đối xứng (hay các nguyên tử Csp2 có khả năng trở thành bất đối xứng (prochirality)) thì việc tạo thành các hỗn hợp đồng phân quang học là điều hoàn toàn có thể xảy ra, nhưng đó là một việc mà các nhà Hóa tổng hợp hoàn toàn không mong muốn. Nhất là trong lĩnh vực Hóa dược, với một chất chỉ có 1 C* thì chỉ một trong hai đồng phân đối quang là có hoạt tính với cơ thể con người, còn đồng phân còn lại có khả năng là chất độc. Như vậy vấn đề tổng hợp chọn lọc bất đối xứng là một vấn đề quan trọng nhất. Và chính vì nhận thức được tầm quan trọng của vấn đề nên năm 2001 thì giải Nobel Hóa học đầu tiên của thiên niên kỷ mới đã được trao cho ba nhà Hóa học là William S. Knowles, Ryoji Noyori(hai người đồng chia đôi 500000USD) và K.Barry Sharpless (nhận 500000USD còn lại) cho những công trình của họ về xúc tác cho tổng hợp bất đối xứng.

2. Các phản ứng thường được dùng trong tổng hợp bất đối xứng:
a) Cộng nucleophin (Vui lòng xem lại quy tắc Felkin - Anh) cũng đã được post trong box Tổng hợp hữu cơ này

b) Phản ứng oxy hóa theo Sharpless:

http://img150.imageshack.us/img150/7339/sharpless1xo4do7.gif (http://imageshack.us)

Phản ứng đầu tiên được xét tới là phản ứng epoxy hóa: phản ứng này đã được Sharpless và Kazuki sử dụng năm 1980 để tổng hợp các trung tâm bất đối xứng. Chất xúc tác được dùng là titan(IV)tetraisopropoxit, tert-butyl hydropeoxit và dietyl tactrat (DET) tinh khiết quang học thì phản ứng epoxy hóa này cho kết quả rất tốt với các ancol allylic, sản phẩm thu được có tính chọn lọc lập thể rất cao.

http://img274.imageshack.us/img274/2002/chempubeng7lowia5.gif (http://imageshack.us)

Phản ứng thứ hai được xét tới là phản ứng dihydroxi hóa:

http://img150.imageshack.us/img150/1627/untitledim3.gif (http://imageshack.us)

Như ta đã biết thì phản ứng oxy hóa tạo thành cis - diol được sử dụng bằng cách oxy hóa anken với OsO4, nhưng chất này rất đắt và độc. Trong năm 2001 thì phản ứng oxy hóa này đã được bổ sung để sao cho nó xảy ra nhanh hơn và cho hiệu suất tốt hơn.
Đầu tiên là người ta cho thêm vào một số chất để tạo phức với OsO4 để có thể sinh ra OsO4 trong tiến trình phản ứng, điều này đảm bảo an toàn trong tiến trình tổng hợp. Các chất đó là các ancaloit có CTCT như sau:

http://img150.imageshack.us/img150/5127/3ts1.gif (http://imageshack.us)

Ngoài ra người ta còn dùng chất đồng oxy hóa (co-oxidant) như N - metylmorpholin - N - oxit (NMO) và thêm vào một số amin để tăng tốc độ phản ứng.

http://img150.imageshack.us/img150/9692/4ms4.gif (http://imageshack.us)

c) Phản ứng khử hóa theo Knowles và Noyori
Knowles và các đồng nghiệp của ông ở viện Monsanto đã phát hiện ra rằng cation Rhodi trong các phức chất chứa DiPAMP (một hợp chất vòng chứa hai nguyên tử photpho bất đối xứng) có khả năng xúc tác chọn lọc bất đối xứng rất cao khi hydro hóa các amit.

http://img274.imageshack.us/img274/7104/chempubeng4highsm2.jpg (http://imageshack.us)

Năm 1980 thì Noyori, cùng với Takaya đã tìm ra được một hợp chất diphotphin bất đối xứng là BINAP. Phức của Rh(I) với BINAP hoạt động cực kỳ hiệu quả trong việc tổng hợp bất đối xứng, trong đó bao gồm cả việc hydro hóa axit alpha (axylamin) acrylic hay este, các allyl amin thành enamin. Hiệu lực xúc tác của chất này được giải thích là do nguyên tử kim loại chuyển tiếp cũng như C2 bất đối diphotphin (C2 chiral diphosphine)

http://img137.imageshack.us/img137/2585/chempubeng6highkm6.jpg (http://imageshack.us)

d) Phản ứng andol hóa chọn lọc lập thể
Phản ứng này được thực hiện dựa trên sự tạo thành các bo enolat như sau.
http://img137.imageshack.us/img137/259/aldolnv0.gif (http://imageshack.us)
Cơ chế của phản ứng này được xác định là chạy qua dạng vòng 6 cạnh trung gian dạng ghế (Zimmerman - Traxler Chair - Like transition state)

e) Phản ứng ankyl hóa các enolat
Sử dụng tác nhân là LDA (liti diisopropylamit) trong THF ở -78 độ C. Phản ứng như sau, lượng Z - enolat thu được gần như toàn lượng, nên sản phẩm có tính chọn lọc lập thể rất cao
http://img150.imageshack.us/img150/8585/ldahe8.gif (http://imageshack.us)

f) Phản ứng ankyl hóa bất đối xứng
Chất xúc tác cho phản ứng này được Corey và đồng sự của ông tổng hợp và phát triển, nó có tính chọn lọc lập thể rất cao (Corey.E.J; Xu.F; Noe.M.C - J Am Chem Soc, 1997)
http://img274.imageshack.us/img274/232/ankylel7.gif (http://imageshack.us)

Hiện chỉ có thể viết được như thế, hẹn mọi người lúc nào khác xin được tiếp tục bổ sung một số phản ứng cũng như kỹ thuật tách các đối quang nhé^^

Tài liệu tham khảo
1) Chem 115 - Myers - Havard University
2) The Nobel Prize 2001 Press release
3) Jonathan Clayden - Organic Chemistry - Oxford, 2000
4) John McMurry - Organic Chemistry 6th ed - Thomson Brookscole 2004

[lmqcuong1611]

Bạn Zero cho mình hỏi tí nhé

Ở phản ứng enolat alkyl hóa mình hong hiểu tại sao nó cho ra sản phẩm Z-enolat. Có phải nhóm iPr cản trở hướng alkil hóa không hay là tại lý do khác. Nếu có nhóm đó thì sao mà không có nhóm đó thì sao và nếu nhóm đó ở vị trí ngược lại ( tức là nó hướng vào trong) thì sao? Bạn có thể giải thích giùm mình được không?

[Zero]

Cấu trúc Z/E của enolat tạo thành phụ thuộc vào cấu trúc của hợp chất cacbonyl ban đầu cũng như bazơ được sử dụng để deproton hóa. Ngoài LDA thì các bazơ khác cũng đựơc sử dụng và cho hịêu qủa chọn lọc tốt hơn, ví dụ như liti - 2,2,6,6 - tetrametylpiperidin chỉ cho E - enolat trong khi liti hexametylsilazit chỉ cho Z enolat. Xét phản ứng sau (với bazơ là LDA)
http://img466.imageshack.us/img466/1113/2nm5.gif (http://imageshack.us)
R Bazơ Z/E
Et LDA 23/77
i - Pr LDA 60/40
t - Bu LDA > 98/2
Ph LDA > 98/2

Ta lại xét tiếp mô hình sau:
http://img248.imageshack.us/img248/9408/3lh8.gif (http://imageshack.us)
Khi xem xét mô hình trên thì rõ ràng mô hình 3 là ưu tiên hơn nếu nhóm R1 là nhóm cồng kềnh, còn khi nhóm R1 không gây ra ảnh hưởng không gian lớn lắm thì 1 là ưu tiên. Điều này dẫn đến tỉ lệ Z/E khác nhau.

Có một số nhầm lẫn trong hình vẽ, ờ 1 thì nhóm Me ở cùng phía với R1 nên có tương tác không gian giữa hai nhóm này, nên khi R1 là nhóm ko gây ảnh hưởng không gian lớn thì cấu dạng này bền dẫn đến E - enolat. Còn ở hình vẽ 3 thì Me ở khác phía với R1 nên khi R1 là nhóm cồng kềnh thì cấu dạng 1 sẽ trở nên kém bền, lúc này 3 được ưu tiên dẫn đến sự tạo thành Z - enolat.
Chân thành cáo lỗi về sơ suất lúc vẽ hình T_T

Giờ mình xin phép trả lời câu hỏi của bạn lmqcuong:

Ở phản ứng enolat alkyl hóa mình hong hiểu tại sao nó cho ra sản phẩm Z-enolat. Có phải nhóm iPr cản trở hướng alkil hóa không hay là tại lý do khác. Nếu có nhóm đó thì sao mà không có nhóm đó thì sao và nếu nhóm đó ở vị trí ngược lại ( tức là nó hướng vào trong) thì sao? Bạn có thể giải thích giùm mình được không?
Chính xác, do LDA là một bazơ chịu ảnh hưởng ko gian lớn, và sản phẩm thu được khó lòng là E, lý do là Li tạo phức vòng càng (như hình vẽ) làm cản trở hướng tấn công từ phía trên của LDA, bạn đồng ý với mình điểm này chứ^^
Còn nếu không có nhóm đó thì bạn có thể xem xét mô hình mình đưa ra để rút ra kết luận nhé. Vì "Ngoài LDA thì các bazơ khác cũng đựơc sử dụng và cho hịêu qủa chọn lọc tốt hơn, ví dụ như liti - 2,2,6,6 - tetrametylpiperidin chỉ cho E - enolat trong khi liti hexametylsilazit chỉ cho Z enolat"
Cuối cùng, ko phải lúc nào cũng cho Z enolat cả, chỉ khi nào nhóm R cồng kềnh như ví dụ mới thu được chú này mà thôi, nhưng nói chung khi dùng các bazơ gây cản trở không gian thì tính chọn lọc lập thể luôn cao hơn hẳn, nhỉ?^^

Tài liệu tham khảo
1) Organic Synthesis - Michael B Smith - John Wiley and sons, 1994
2) Reagents for Organic Synthesis - L.A.Paquette (editor in chief), 2nd edition - John Wiley and Sons, 1999