dthnhung
12-10-2005, 08:22 PM
Steroid hormon và tổng hợp progesteron của Marker
Steroid có nhiều trong tự nhiên. Chúng có trong cây như phytosterol và một lượng lớn trong động vật như cholesterol. Trong cơ thể người, steroid được tiết ra bởi các tuyến nội tiết có chức năng của các hormon, là các chất hóa học dẫn truyền thông tin, có nhiệm vụ điều khiển các hoạt động của cơ thể. Cơ thể người có hai loại hormon chính, hormon sinh dục, để điều khiển quá trình phát triển sinh dục và sự sinh sản; và hormon tuyến thượng thận, để điều hòa các quá trình trao đổi chất của cơ thể.
Hormon sinh dục lại được chia ra làm ba nhóm. (1) Hormon sinh dục nam, còn gọi là
androgen; (2) hormon sinh dục nữ, gọi là estrogen; và hormon thai sản, gọi là progestin.
Testosteron là hormon sinh dục nam chính, được sản sinh trong tinh hoàn. Nó tạo nên những đặc tính cấu tạo cơ thể của nam giới (như giọng nói trầm, có râu, sự phát triển của cơ bắp cùng với nhiều đặc tính khác). Các loại testosteron tổng hợp được dùng để kích thích sự phát triển cơ bắp, nhất là cho các bệnh nhân bị teo cơ. Tuy nhiên, đôi khi chúng cũng bị lạm dụng, đặc biệt là bởi các vận động viên thể thao, thể hình, có thể dẫn đến các loại bệnh như ung thư gan, các bệnh tim mạch và vô sinh. Estradiol là hormon sinh dục chính ở phụ nữ. Khi được cô lập lần đầu tiên, nó được ly trích từ bốn tấn buồng trứng bò nhưng chỉ với vài miligram. Estradiol chịu trách nhiệm điều khiển sự phát triển các cấu tạo cơ thể đặc trưng ở phụ nữ và tham gia vào quá trình điều khiển chu kỳ kinh nguyệt. Một đại diện quan trọng của hormon thai sản progestin là progesteron, giúp chuẩn bị cho tử cung mang trứng đã thụ tinh. Progesteron được buồng trứng sản xuất theo tín hiệu của sự thụ thai để ngưng các quá trình rụng trứng. Khả năng ngăn chặn sự rụng trứng của progesteron đã được ứng dụng trong việc ngừa thai. Các viên thuốc ngừa thai bao gồm hỗn hợp của estrogen và progesteron tổng hợp. Hỗn hợp này, khi được dùng trong suốt chu kỳ kinh
nguyệt, có khả năng ngăn ngừa cả quá trình phát triển của trứng và rụng trứng. Khi đó cơ thể của người phụ nữ “bị lừa” rằng nó đang mang thai.
http://img59.imageshack.us/img59/4002/1ci7.jpg
Hormon tuyến thượng thận, ví dụ như cortisone, hydrocortisone, được sản xuất bởi tuyến
thượng thận, một tuyến nhỏ nằm phía trên mỗi quả thận. Chúng có vai trò điều hòa các chất điện giải và cân bằng nước trong cơ thể, cũng như điều hòa quá trình trao đổi chất của protein và carbohydrat. Cortisone được sử dụng để chống viêm , trị các bệnh như viêm khớp, dị ứng, hen suyễn và hạ sốt.
http://img201.imageshack.us/img201/8733/2ro8.jpg
Tổng hợp progesteron của Marker
Vì những chức năng quan trọng mà steroid đã trở thành mục tiêu nghiên cứu của nhiều
phòng thí nghiệm và công ty dược phẩm trên thế giới. Từ những năm 1930, hormon sinh dục, đặc biệt là progesteron đã được sử dụng trong lâm sàng. Bên cạnh khả năng ngừa thai, progesteron còn có khả năng chữa trị một số rối loạn kinh nguyệt, có thể hữu hiệu trong điều trị ung thư cổ tử cung. Tuy nhiên, cho dù nó có ích đến đâu đi nữa, giá cả cực kỳ đắt của nó đã không cho phép progesterone được sử dụng rộng rãi. Năm 1934, Schering Laboratory, một công ty dược lớn của Mỹ vào thời đó đã chỉ có thể cô lập được 20 mg progesteron từ 625 kg buồng trứng, lấy từ 50.000 con bò cái. Tất cả progesteron được sử dụng trong thời gian đó đều là sản phẩm của quá trình oxy hóa cholesteron. Tuy nhiên, quá trình này rất không hiệu quả, dẫn đến sự thiếu hụt và giá thành đắt đỏ của progesteron.
Năm 1938, Russel E. Marker (1902 – 1995), một nhà nghiên cứu ở trường Đại học Quốc
gia Pennsylvania, công bố cấu trúc cho sarsasapogenin, một sapogenin steroid thực vật, cô lập được từ cây sarsaparilla. Trong cấu trúc này, Marker cho rằng sarsasapogenin có cấu trúc của một steroid spirostan với mạch nhánh rất hoạt động, trong khi các nhà hóa học khác lại nghĩ ngược lại, cho rằng mạch nhánh này trơ về mặt hóa học. Trên cơ sở giả thuyết của mình, Marker đã phát minh ra một chuỗi phản ứng cắt đứt gần hết dây nhánh và một chuyển đổi nhỏ của phần còn lại trên mạch nhánh tạo ra chính progesteron. Tuy nhiên, giá của sarsasapogenin cũng cũng không phải rẻ, Marker bắt đầu đi tìm các steroid spirostan khác. Hầu như cùng lúc đó, Tsukamoto và các cộng sự cô lập được diosgenin từ rễ cây củ nâu Nhật Bản (Dioscorea tokoro) với hiệu suất cao. Nguồn nguyên liệu dồi dào của diosgenin và sự hiện diện của nối đôi ở C-5 và nhóm β-hydroxy ở C-3 như của cholesterol và sarsasapogenin làm Marker biết ngay rằng diosgenin chính là nguyên liệu lý tưởng cho chuỗi phản ứng dẫn đến progesteron của mình.
http://img221.imageshack.us/img221/9270/3os0.jpg
Khi diosgenin (1) được đun nóng ở 200oC với anhydrid acetic, nó chuyển thành
pseudodiosgenin (2), một steroid furostan với vòng F bị mở ra. Oxy hóa nối đôi C-20(22) bằng trioxid crom trong acid acetic được diacetat dioson (3). Thủy giải và khử nước diacetat dioson bằng kiềm trong alcol sẽ được 16-allo-pregnen-3β-ol-20-one (4). Hydrogen hóa xúc tác chất này sẽ được pregnen-3β-ol-20-one (5). Cuối cùng, brom hóa, oxy hóa và khử brom của 5 sẽ cho progesteron.
http://img59.imageshack.us/img59/3540/4cg3.jpg
Thế là lần đầu tiên Marker đã tổng hợp được hormon thai sản progesteron một cách hiệu
quả theo một chuỗi phản ứng mà ngày nay được biết đến với cái tên “giảm cấp Marker”. Sau đó, ông còn thành công trong việc tổng hợp testosteron từ diosgenin. Năm 1941, Marker phát hiện được loại cây củ nâu dại (D. vilosa, wild yam hay Mexican yam) mọc rất nhiều ở Mexico.
Marker rút hết tiền của mình trong ngân hàng và đi Mexico ! Ông mua 10 tấn rễ của cây này, thuê người cắt lát như khoai tây và phơi khô. Ông trích những rễ khô này với alcol, đuổi bớt dung môi và được một dịch trích đặc như sirô. Ông mang hết sirô này về Mỹ. Từ đó Marker tổng hợp được 3 kg progesteron, một mẻ progesteron lớn nhất được sản xuất thời đó và bán nó với giá $80/g. Sau khi phát hiện ra hiệu quả kinh tế của cây củ nâu Mexico, vào năm 1944, Marker sáng lập một công ty ở Mexico City, tên Syntex, và thương mại hóa quy trình sản xuất.
Tuy nhiên, progesteron uống bằng đường miệng không cho hoạt tính mạnh, người ta bắt
đầu nghĩ đến các hormon tổng hợp khác, có khả năng tồn tại sau quá trình tiêu hóa. Năm 1951, từ các nguyên liệu của Marker, Syntex đã tổng hợp ra thuốc ngừa thai đầu tiên, norethindrone, một hormon thai sản nhân tạo có hoạt tính mạnh nhất thời bấy giờ. Norethindrone được cho phép lưu hành ở Mỹ vào năm 1957 để trị các rối loạn kinh nguyệt và ngừa thai.
http://img201.imageshack.us/img201/8886/5be3.jpg
Sự thành công của Marker trong tổng hợp progesteron dẫn đến sự thành lập hàng loạt các
công ty cạnh tranh ở Mexico, làm Mexico có một vị trí quan trọng trong ngành công nghiệp
steroid. Sau Marker, Djerassi và nhóm nghiên cứu của ông ở Syntex đã tổng hợp được cortisone từ diosgenin dùng trong bệnh viêm khớp. Hầu như cùng lúc, vào năm 1951, Upjohn Co., công bố rằng một loài vi khuẩn có tên Rhizopus arrhizus có khả năng oxy hóa progesteron thành 11α-hydroxyprogesterone với hiệu suất 80 – 90%. Chất này sau đó có thể được biến thành cortisone dễ dàng. Ngay sau đó, khắp thế giới đã sử dụng cortisone được điều chế theo qui trình của
Upjohn từ nguyên liệu của Syntex.
Năm 1990, Marker nhận được học vị Tiến sĩ danh dự của trường Đại học Maryland do
những đóng góp to lớn của ông trong hóa học. Ông mất vào năm 1995 ở tuổi 92. Năm 1999, Hiệp Hội Hóa học Mỹ công nhận chuỗi phản ứng “giảm cấp Marker” là “International Historic
Chemical Landmark”.
Steroid có nhiều trong tự nhiên. Chúng có trong cây như phytosterol và một lượng lớn trong động vật như cholesterol. Trong cơ thể người, steroid được tiết ra bởi các tuyến nội tiết có chức năng của các hormon, là các chất hóa học dẫn truyền thông tin, có nhiệm vụ điều khiển các hoạt động của cơ thể. Cơ thể người có hai loại hormon chính, hormon sinh dục, để điều khiển quá trình phát triển sinh dục và sự sinh sản; và hormon tuyến thượng thận, để điều hòa các quá trình trao đổi chất của cơ thể.
Hormon sinh dục lại được chia ra làm ba nhóm. (1) Hormon sinh dục nam, còn gọi là
androgen; (2) hormon sinh dục nữ, gọi là estrogen; và hormon thai sản, gọi là progestin.
Testosteron là hormon sinh dục nam chính, được sản sinh trong tinh hoàn. Nó tạo nên những đặc tính cấu tạo cơ thể của nam giới (như giọng nói trầm, có râu, sự phát triển của cơ bắp cùng với nhiều đặc tính khác). Các loại testosteron tổng hợp được dùng để kích thích sự phát triển cơ bắp, nhất là cho các bệnh nhân bị teo cơ. Tuy nhiên, đôi khi chúng cũng bị lạm dụng, đặc biệt là bởi các vận động viên thể thao, thể hình, có thể dẫn đến các loại bệnh như ung thư gan, các bệnh tim mạch và vô sinh. Estradiol là hormon sinh dục chính ở phụ nữ. Khi được cô lập lần đầu tiên, nó được ly trích từ bốn tấn buồng trứng bò nhưng chỉ với vài miligram. Estradiol chịu trách nhiệm điều khiển sự phát triển các cấu tạo cơ thể đặc trưng ở phụ nữ và tham gia vào quá trình điều khiển chu kỳ kinh nguyệt. Một đại diện quan trọng của hormon thai sản progestin là progesteron, giúp chuẩn bị cho tử cung mang trứng đã thụ tinh. Progesteron được buồng trứng sản xuất theo tín hiệu của sự thụ thai để ngưng các quá trình rụng trứng. Khả năng ngăn chặn sự rụng trứng của progesteron đã được ứng dụng trong việc ngừa thai. Các viên thuốc ngừa thai bao gồm hỗn hợp của estrogen và progesteron tổng hợp. Hỗn hợp này, khi được dùng trong suốt chu kỳ kinh
nguyệt, có khả năng ngăn ngừa cả quá trình phát triển của trứng và rụng trứng. Khi đó cơ thể của người phụ nữ “bị lừa” rằng nó đang mang thai.
http://img59.imageshack.us/img59/4002/1ci7.jpg
Hormon tuyến thượng thận, ví dụ như cortisone, hydrocortisone, được sản xuất bởi tuyến
thượng thận, một tuyến nhỏ nằm phía trên mỗi quả thận. Chúng có vai trò điều hòa các chất điện giải và cân bằng nước trong cơ thể, cũng như điều hòa quá trình trao đổi chất của protein và carbohydrat. Cortisone được sử dụng để chống viêm , trị các bệnh như viêm khớp, dị ứng, hen suyễn và hạ sốt.
http://img201.imageshack.us/img201/8733/2ro8.jpg
Tổng hợp progesteron của Marker
Vì những chức năng quan trọng mà steroid đã trở thành mục tiêu nghiên cứu của nhiều
phòng thí nghiệm và công ty dược phẩm trên thế giới. Từ những năm 1930, hormon sinh dục, đặc biệt là progesteron đã được sử dụng trong lâm sàng. Bên cạnh khả năng ngừa thai, progesteron còn có khả năng chữa trị một số rối loạn kinh nguyệt, có thể hữu hiệu trong điều trị ung thư cổ tử cung. Tuy nhiên, cho dù nó có ích đến đâu đi nữa, giá cả cực kỳ đắt của nó đã không cho phép progesterone được sử dụng rộng rãi. Năm 1934, Schering Laboratory, một công ty dược lớn của Mỹ vào thời đó đã chỉ có thể cô lập được 20 mg progesteron từ 625 kg buồng trứng, lấy từ 50.000 con bò cái. Tất cả progesteron được sử dụng trong thời gian đó đều là sản phẩm của quá trình oxy hóa cholesteron. Tuy nhiên, quá trình này rất không hiệu quả, dẫn đến sự thiếu hụt và giá thành đắt đỏ của progesteron.
Năm 1938, Russel E. Marker (1902 – 1995), một nhà nghiên cứu ở trường Đại học Quốc
gia Pennsylvania, công bố cấu trúc cho sarsasapogenin, một sapogenin steroid thực vật, cô lập được từ cây sarsaparilla. Trong cấu trúc này, Marker cho rằng sarsasapogenin có cấu trúc của một steroid spirostan với mạch nhánh rất hoạt động, trong khi các nhà hóa học khác lại nghĩ ngược lại, cho rằng mạch nhánh này trơ về mặt hóa học. Trên cơ sở giả thuyết của mình, Marker đã phát minh ra một chuỗi phản ứng cắt đứt gần hết dây nhánh và một chuyển đổi nhỏ của phần còn lại trên mạch nhánh tạo ra chính progesteron. Tuy nhiên, giá của sarsasapogenin cũng cũng không phải rẻ, Marker bắt đầu đi tìm các steroid spirostan khác. Hầu như cùng lúc đó, Tsukamoto và các cộng sự cô lập được diosgenin từ rễ cây củ nâu Nhật Bản (Dioscorea tokoro) với hiệu suất cao. Nguồn nguyên liệu dồi dào của diosgenin và sự hiện diện của nối đôi ở C-5 và nhóm β-hydroxy ở C-3 như của cholesterol và sarsasapogenin làm Marker biết ngay rằng diosgenin chính là nguyên liệu lý tưởng cho chuỗi phản ứng dẫn đến progesteron của mình.
http://img221.imageshack.us/img221/9270/3os0.jpg
Khi diosgenin (1) được đun nóng ở 200oC với anhydrid acetic, nó chuyển thành
pseudodiosgenin (2), một steroid furostan với vòng F bị mở ra. Oxy hóa nối đôi C-20(22) bằng trioxid crom trong acid acetic được diacetat dioson (3). Thủy giải và khử nước diacetat dioson bằng kiềm trong alcol sẽ được 16-allo-pregnen-3β-ol-20-one (4). Hydrogen hóa xúc tác chất này sẽ được pregnen-3β-ol-20-one (5). Cuối cùng, brom hóa, oxy hóa và khử brom của 5 sẽ cho progesteron.
http://img59.imageshack.us/img59/3540/4cg3.jpg
Thế là lần đầu tiên Marker đã tổng hợp được hormon thai sản progesteron một cách hiệu
quả theo một chuỗi phản ứng mà ngày nay được biết đến với cái tên “giảm cấp Marker”. Sau đó, ông còn thành công trong việc tổng hợp testosteron từ diosgenin. Năm 1941, Marker phát hiện được loại cây củ nâu dại (D. vilosa, wild yam hay Mexican yam) mọc rất nhiều ở Mexico.
Marker rút hết tiền của mình trong ngân hàng và đi Mexico ! Ông mua 10 tấn rễ của cây này, thuê người cắt lát như khoai tây và phơi khô. Ông trích những rễ khô này với alcol, đuổi bớt dung môi và được một dịch trích đặc như sirô. Ông mang hết sirô này về Mỹ. Từ đó Marker tổng hợp được 3 kg progesteron, một mẻ progesteron lớn nhất được sản xuất thời đó và bán nó với giá $80/g. Sau khi phát hiện ra hiệu quả kinh tế của cây củ nâu Mexico, vào năm 1944, Marker sáng lập một công ty ở Mexico City, tên Syntex, và thương mại hóa quy trình sản xuất.
Tuy nhiên, progesteron uống bằng đường miệng không cho hoạt tính mạnh, người ta bắt
đầu nghĩ đến các hormon tổng hợp khác, có khả năng tồn tại sau quá trình tiêu hóa. Năm 1951, từ các nguyên liệu của Marker, Syntex đã tổng hợp ra thuốc ngừa thai đầu tiên, norethindrone, một hormon thai sản nhân tạo có hoạt tính mạnh nhất thời bấy giờ. Norethindrone được cho phép lưu hành ở Mỹ vào năm 1957 để trị các rối loạn kinh nguyệt và ngừa thai.
http://img201.imageshack.us/img201/8886/5be3.jpg
Sự thành công của Marker trong tổng hợp progesteron dẫn đến sự thành lập hàng loạt các
công ty cạnh tranh ở Mexico, làm Mexico có một vị trí quan trọng trong ngành công nghiệp
steroid. Sau Marker, Djerassi và nhóm nghiên cứu của ông ở Syntex đã tổng hợp được cortisone từ diosgenin dùng trong bệnh viêm khớp. Hầu như cùng lúc, vào năm 1951, Upjohn Co., công bố rằng một loài vi khuẩn có tên Rhizopus arrhizus có khả năng oxy hóa progesteron thành 11α-hydroxyprogesterone với hiệu suất 80 – 90%. Chất này sau đó có thể được biến thành cortisone dễ dàng. Ngay sau đó, khắp thế giới đã sử dụng cortisone được điều chế theo qui trình của
Upjohn từ nguyên liệu của Syntex.
Năm 1990, Marker nhận được học vị Tiến sĩ danh dự của trường Đại học Maryland do
những đóng góp to lớn của ông trong hóa học. Ông mất vào năm 1995 ở tuổi 92. Năm 1999, Hiệp Hội Hóa học Mỹ công nhận chuỗi phản ứng “giảm cấp Marker” là “International Historic
Chemical Landmark”.